Grazie allo studio durato oltre 10 anni ad opera del gruppo di ricerca coordinato da Carlo Laudanna, docente di Patologia del dipartimento di Medicina dell’università di Verona si è arrivati a questo nuovo risultato, con l’importante contributo del laboratorio di Proteomica Clinica del CNR guidato da PierLuigi Mauri, e Pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Cell Reports.
Il progetto di ricerca “An isoform of the giant protein titin is a master regulator of human T lymphocyte trafficking” riguarda il ruolo centrale della Titina, la più grande proteina codificata dal genoma umano, nel controllo del traffico leucocitario. La Titina, chiamata anche connectina, è una proteina codificata negli esseri umani dal geneTTN, è presente nei muscoli ed è importante nella contrazione della muscolatura striata. Questa proteina funziona come una molla molecolare, composta da domini proteici individualmente ripiegati, che si svolgono quando la proteina è sotto tensione, mentre si ricompongono quando la tensione è rimossa.
Il lavoro di studio è stato svolto grazie al coinvolgimento dei dipartimenti di Medicina, di Biotecnologie e di Neuroscienze, biomedicina e movimento dell’università di Verona con l’ausilio del dipartimento di Medicina molecolare e traslazionale dell’università di Brescia, del Centro di Biomedicina computazionale dell’università di Verona, dell’università di Münster a Göttingen, in Germania, e dell’Istituto di Tecnologie Biomediche del CNR di Milano, , che ha avuto un ruolo determinante nel progetto.
“Questo studio è il risultato di una ricerca durata oltre un decennio” ha spiegato Carlo Laudanna. “Molte tecnologie e approcci metodologici sono stati sviluppati specificamente per questo studio, che ha tratto molto vantaggio anche da un approccio multidisciplinare grazie all’apporto di molti scienziati, ognuno specialista riconosciuto in un campo di ricerca”.
“Questo lavoro ha dimostrato la capacità dell’analisi Proteomica nell’ottenimento di nuove e importanti scoperte in ambito biomedico” ha dichiarato PierLuigi Mauri.
Il gruppo di ricerca coordinato da Laudanna ha scoperto che i linfociti umani esprimono cinque nuove isoforme di Titina (tre specifiche per i linfociti T e due per i linfociti B). Il gruppo ha dimostrato che l’isoforma LTTN1, specificamente espressa nei linfociti T, controlla tutti le fasi del traffico leucocitario. Inoltre, la LTTN1 regola la rigidità viscoso-elastica dei linfociti T e, così facendo, ne assicura la sopravvivenza nel circolo sanguigno in quanto rende le cellule resistenti alla continua deformazione e intenso stress meccanico che si verificano nei capillari durante la ricircolazione. In assenza di LTTN1 i linfociti T circolanti vengono, in effetti, distrutti. Lo studio dimostra che LTTN1 è un regolatore molecolare generale della meccano-trasduzione e della rigidità viscosa elastica dei linfociti T, risolvendo contemporaneamente molte questioni, a lungo dibattute nel settore, riguardanti la tubulazione della membrana plasmatica, la morfogenesi e l’architettura dei microvilli, l’integrazione dei sistemi di trasduzione del segnale e della resilienza alla deformazione meccanica passiva, a sua volta critica per la sopravvivenza dei linfociti circolanti.
La ricerca ha utilizzato una varietà di tecnologie, incluse tecniche di spettroscopia di massa, proteomiche, trascrittomiche, RT-PCR, biochimiche, microscopia ottica avanzata a super risoluzione ed elettronica, microfluidiche e tecniche di biologia cellulare in vitro e in vivo, compresa microscopia intravitale.
Lo studio, oltre alle implicazioni nel campo della fisiologia del sistema immunitario, ha possibili implicazioni anche in ambito patologico. Ad esempio, alcune patologie sono caratterizzate dall’alterazione della rigidità visco-elastica leucocitaria che determina diffusa leucostasi intravascolare, come ad esempio nella sindrome da distress polmonare acuto e nelle leucemie. Le basi molecolari della leucostasi sono scarsamente definite e il ruolo di LTTN1 nella rigidità e nella sopravvivenza dei linfociti T circolanti può fornire una nuova chiave interpretativa.
I finanziatori della ricerca sono stati l’Associazione italiana per la ricerca sul cancro (AIRC), la Fondazione fibrosi cistica (FFC), il Fondo Unico Ricerca (FUR) and JointProject 2017 dell’università di Verona, il Consiglio europeo della ricerca (ERC) e il Ministero italiano dell’Università e della Ricerca nell’ambito del National Recovery and Resilience Plan (NRRP).
