Dopo aver visto come sono stati sviluppati, come funzionano e che impatto stanno avendo nel controllo delle malattie infettive i vaccini a mRna, torniamo al punto da cui questa serie di articoli ha tratto ispirazione: i risultati dello studio di fase III INTerpath-001, che ha dimostrato l’efficacia di un vaccino a mRna personalizzato in pazienti con melanoma resecato.
Intismeran autogene (V940) è un vaccino a mRna costruito a partire dal sequenziamento dell’intero esoma (Wes) e trascrittoma (Rna-Seq) del tumore e dalla tipizzazione degli antigeni leucocitari umani (Hla) mediante sequenziamento di nuova generazione (Ngs): un algoritmo bioinformatico seleziona fino a 34 possibili neoantigeni specifici per il singolo paziente/tumore e disegna un’unica molecola di mRna che, veicolata da nanoparticelle lipidiche, consente la produzione degli antigeni desiderati e la loro presentazione alle cellule immunitarie, generando linfociti T diretti contro l’impronta mutazionale del tumore. Questo vaccino a mRna ha dimostrato in uno studio di fase 2b di ridurre, in combinazione con l’anticorpo anti-Pd1 pembrolizumab, le recidive e le metastasi a distanza nei pazienti con melanoma ad alto rischio sottoposti ad intervento chirurgico. Qui sta il cambio di paradigma: la precisione non consiste più soltanto nello scegliere un farmaco in base a un biomarcatore, ma nel “fabbricare” un trattamento unico per ogni paziente, sfruttando la tecnologia a mRna; l’associazione con pembrolizumab è coerente: il vaccino innesca ed espande cloni di cellule T neoantigene-specifiche, mentre il blocco di Pd-1 rimuove un possibile freno alla risposta antitumorale.
I risultati dello studio randomizzato di fase III INTerpath-001, sono stati presentati sabato 24 ottobre in sessione plenaria al Congresso dell’European Society for Medical Oncology (Esmo) 2026 – uno dei principali eventi internazionali in ambito oncologico -, in corso a Madrid e presto pubblicati sul New England Journal of Medicine, una delle più prestigiose riviste scientifiche in ambito medico al mondo. Lo studio è stato condotto in oltre 1000 pazienti con melanoma cutaneo ad alto rischio (stadio IIb-IV) sottoposti ad intervento chirurgico; nella fase post-operatoria, i pazienti sono stati trattati con pembrolizumab da solo – uno dei possibili standard di trattamento in questo contesto clinico – o in combinazione con V940, dimostrando una riduzione del 42% del rischio di recidiva o morte rispetto al solo pembrolizumab: a due anni, l’82,2% dei pazienti trattati con la combinazione era vivo e senza recidiva, rispetto al 70% dell’altro gruppo. Si riduce anche di circa il 40% il rischio di comparsa di metastasi a distanza: è un risultato importante perché, per la prima volta in uno studio clinico così ampio, la combinazione di un vaccino mRna (V940) e immunoterapia dimostra di poter cambiare la storia naturale della malattia. I dati sulla sopravvivenza globale non sono ancora maturi, ma questo approccio ha il potenziale di cambiare la strategia con cui affrontiamo questa malattia nella sua fase precoce.
Secondo Marco Pignatti, ordinario di chirurgia plastica del dipartimento di Scienze chirurgiche, odontostomatologiche e materno-infantili Univr, la prospettiva più interessante nei pazienti con malattia resecabile è quella di una strategia integrata tra chirurgia e immunoterapia personalizzata. Per l’esperto, la chirurgia rimarrà essenziale per la diagnosi e per rimuovere il tumore e i linfonodi – biopsia del linfonodo sentinella o eventualmente linfadenectomia – per il controllo locoregionale e l’asportazione della malattia macroscopica. Il tumore asportato è comunque indispensabile per creare il vaccino. Grazie al vaccino però, secondo i dati presentati, si riducono le recidive e le metastasi successive, evitando quindi la necessità di ulteriore chirurgia.
L’impatto potenziale di questo tipo di approccio va oltre il trattamento del melanoma cutaneo: risultati preliminari ne suggeriscono la possibile efficacia nell’adenocarcinoma pancreatico e studi di fase III sono in corso nelle neoplasie pancreatiche, del rene e della vescica. A Verona questa traiettoria è concreta: presso il Centro ricerche cliniche è attivo INTerpath-009 (NCT06623422), fase 3 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile in stadio II–IIIB (N2). I pazienti coinvolti hanno già affrontato un primo ciclo di cure prima dell’intervento, con chemioterapia a base di platino e immunoterapia (pembrolizumab), ma l’esame del tessuto asportato mostra la persistenza di cellule tumorali. È proprio a questo punto che entra in gioco la novità. Il tessuto prelevato durante l’operazione viene analizzato nel dettaglio: se ne sequenzia il Dna e l’Rna, e si determina anche il profilo Hla del paziente, cioè le “molecole di riconoscimento” che permettono al sistema immunitario di distinguere ciò che è proprio da ciò che è estraneo. Attraverso queste informazioni, la piattaforma V940 produce un vaccino a mRna su misura: una sorta di “identikit” delle mutazioni di quel tumore, pensato per insegnare alle difese dell’organismo a riconoscerlo e a eliminare le cellule residue. Lo studio confronta, nella fase postoperatoria, pembrolizumab più V940 con pembrolizumab più placebo, trasferendo al polmone l’idea di colpire la malattia residua con un’immunoterapia costruita sul tumore del paziente. Il coinvolgimento del Centro veronese assume quindi un significato più ampio: contribuire a verificare se il modello della terapia personalizzata a mRna possa essere esteso dal melanoma ad altri tumori solidi.
La sfida sarà anche organizzativa: un prodotto specifico per ogni paziente richiede tessuto adeguato, sequenziamento, previsione dei neoantigeni, produzione e controllo di qualità in tempi compatibili con la cura del paziente. Per trasformare la medicina di precisione in medicina “accessibile” serviranno dati maturi, capacità produttiva, sostenibilità e accesso equo. In tal senso, il risultato di INTerpath-001 rappresenta non tanto l’arrivo di un “vaccino contro il cancro”, ma l’inizio di una nuova grammatica oncologica: trasformare l’unicità di ogni tumore in terapia.
Michele Milella, direttore del dipartimento di Ingegneria per la medicina di innovazione e della sezione di oncologia
Lorenzo Belluomini, oncologo e ricercatore del dipartimento di Ingegneria per la medicina di innovazione
