Una scoperta internazionale guidata dall’università di Verona rivela il ruolo chiave di un particolare stato chimico – il “tautomero corretto” – nell’inibizione enzimatica, aprendo nuove strade alla progettazione di farmaci.
Un team di ricercatori ha firmato una scoperta di rilievo nel campo della chimica biologica e della progettazione di farmaci. Lo studio ha conquistato la copertina della prestigiosa rivista scientifica ACS Catalysis e getta nuova luce sul meccanismo di inibizione di una classe fondamentale di enzimi: le decarbossilasi dipendenti dal piridossal 5′-fosfato (PLP).
Il progetto, guidato da Mariarita Bertoldi del dipartimento di Neuroscienze, biomedicina e movimento, ha coinvolto anche Giovanni Bisello dello stesso dipartimento e Massimiliano Perduca di Biotecnologie, con la partecipazione di ricercatori internazionali provenienti da Stati Uniti, Francia e Svezia.
Lo studio ha dimostrato che gli acidi α-idrazinici, analoghi sintetici della lisina, inibiscono selettivamente gli enzimi PLP-dipendenti formando un particolare stato chimico, noto come tautomero chetoenamminico PLP-idrazone. Questo stato è risultato essere cataliticamente “corretto”, ovvero in grado di inibire efficacemente l’attività enzimatica.
La ricerca ha combinato tecniche all’avanguardia – cristallografia a raggi X, microscopia crioelettronica e cinetica enzimatica – per studiare la struttura e il comportamento di questi composti. I modelli strutturali ottenuti hanno confermato l’esistenza e il ruolo funzionale del tautomero, rivelando anche per la prima volta la struttura della carbidopa (un farmaco usato nel Parkinson) legata alla DOPA decarbossilasi umana a pH fisiologico.
I risultati sono promettenti non solo dal punto di vista teorico, ma anche applicativo. “La nostra scoperta può aiutare a progettare nuovi inibitori selettivi per enzimi PLP-dipendenti, molti dei quali sono bersagli farmacologici cruciali in diverse malattie neurologiche e metaboliche”, spiega la coordinatrice. “Non è un dettaglio da poco: gli enzimi PLP-dipendenti rappresentano circa il 4% delle attività enzimatiche negli eucarioti. Comprendere le regole strutturali per una loro inibizione efficace significa potenzialmente influenzare centinaia di processi biologici fondamentali.
La ricerca è stata finanziata, per la parte italiana, dal ninistero dell’Università e della ricerca (PRIN2022 – progetto 2022BTMTP8).
DOI dello studio: https://doi.org/10.1021/acscatal.5c00326
Sara Mauroner
