La pandemia da Covid-19 ha portato all’attenzione del grande pubblico una tecnologia vaccinale fino ad allora conosciuta soprattutto negli ambienti della ricerca: i vaccini basati sull’RNA messaggero (mRNA). La loro diffusione può essere sembrata improvvisa, ma è il risultato di oltre trent’anni di studi. Un percorso che ha unito discipline diverse, dall’analisi dei meccanismi cellulari alla progettazione dei sistemi capaci di trasportare l’RNA nelle cellule.
Il principio alla base di questa tecnologia è relativamente semplice. I vaccini tradizionali presentano al sistema immunitario un microrganismo inattivato o attenuato, oppure alcune sue componenti. Con l’mRNA la strategia cambia: alle cellule viene fornita temporaneamente l’informazione necessaria per produrre una proteina dell’agente patogeno.
L’mRNA svolge la sua funzione nel citoplasma, senza entrare nel nucleo cellulare, e viene poi degradato. La proteina prodotta viene riconosciuta dal sistema immunitario, che attiva una risposta e sviluppa una memoria immunologica.
Una ricerca lunga trent’anni
Trasformare questo principio in un vaccino ha richiesto il superamento di due ostacoli: la fragilità dell’RNA e la sua capacità di attivare in modo eccessivo l’immunità innata.
Un passaggio decisivo è arrivato con la dimostrazione che l’impiego di nucleosidi modificati permette di ridurre questa attivazione. Una scoperta che è valsa a Katalin Karikó e Drew Weissman il premio Nobel per la Medicina nel 2023. Parallelamente, lo sviluppo delle nanoparticelle lipidiche ha consentito di proteggere l’mRNA e facilitarne l’ingresso nelle cellule.
Da questi progressi è nata una caratteristica che distingue la piattaforma a mRNA: la sua programmabilità. Modificando la sequenza dell’RNA è possibile cambiare l’antigene da produrre senza dover riprogettare l’intero processo.
La tecnologia era quindi già in una fase avanzata quando, all’inizio del 2020, è diventata disponibile la sequenza genetica del coronavirus SARS-CoV-2. I ricercatori hanno potuto progettare rapidamente mRNA capaci di fornire alle cellule le istruzioni per produrre la proteina Spike, uno dei principali bersagli della risposta immunitaria.
L’utilizzo su larga scala dei vaccini contro il Covid-19 ha dimostrato la capacità di questa tecnologia di indurre una risposta immunitaria contro la proteina Spike e ha permesso di raccogliere una quantità di dati senza precedenti sull’impiego della piattaforma.
I limiti da superare
L’esperienza maturata durante la pandemia ha permesso anche di individuare alcuni limiti. Tra questi ci sono la durata non sempre prolungata della protezione, la limitata immunità delle mucose dopo la somministrazione intramuscolare, le condizioni necessarie per la conservazione e la necessità di migliorare i sistemi che trasportano l’mRNA nelle cellule.
Dopo vaccinazioni ripetute è stato inoltre osservato un aumento relativo delle immunoglobuline G4 (IgG4) dirette contro la proteina Spike, anticorpi caratterizzati da minori funzioni infiammatorie. Il significato clinico di questo fenomeno e il suo eventuale rapporto con meccanismi di tolleranza immunologica devono ancora essere chiariti.
Restano poi questioni produttive, logistiche ed economiche, dalla stabilità dei prodotti alla catena del freddo, dalla capacità industriale ai controlli di qualità e all’accessibilità nei Paesi con minori risorse.
L’esperienza degli ultimi anni ha mostrato anche la necessità di definire con precisione dosi, intervalli e numero dei richiami. Una stimolazione immunitaria più frequente, infatti, non determina necessariamente in ogni situazione una risposta qualitativamente migliore.
Non solo Covid-19
La pandemia ha accelerato lo studio dell’mRNA anche in altri campi. Per il virus respiratorio sinciziale (RSV), per esempio, un vaccino a mRNA ha dimostrato efficacia negli anziani. Altri vaccini sono allo studio contro influenza, citomegalovirus, virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e altri agenti patogeni.
L’oncologia rappresenta un altro campo di sviluppo. In questo caso l’obiettivo non è prevenire un’infezione, ma insegnare al sistema immunitario a riconoscere il tumore.
Il sequenziamento dell’acido desossiribonucleico (DNA) delle cellule tumorali permette di identificare neoantigeni specifici, cioè molecole prodotte dalle cellule tumorali che possono essere riconosciute dal sistema immunitario. A partire da queste informazioni è possibile progettare vaccini personalizzati.
Nel melanoma, la terapia a mRNA mRNA-4157 (V940), associata all’anticorpo monoclonale pembrolizumab, ha ridotto il rischio di recidiva rispetto alla sola immunoterapia in uno studio di fase 2b. Nel carcinoma pancreatico, uno studio di fase 1 ha invece mostrato che un vaccino personalizzato può attivare una risposta delle cellule immunitarie contro neoantigeni tumorali.
A questi dati si aggiungono i risultati dello studio INTerpath-001, condotto su pazienti con melanoma in stadio IIB-IV. I dati, al momento diffusi attraverso un comunicato stampa e non ancora attraverso una pubblicazione scientifica completa, rappresentano la prima conferma della potenziale efficacia di questa strategia in uno studio clinico randomizzato di fase 3.
Verso una nuova generazione di mRNA
La ricerca sta già lavorando alla generazione successiva di queste tecnologie. Gli RNA autoamplificanti possono replicare temporaneamente l’informazione nel citoplasma e potrebbero quindi consentire l’utilizzo di dosi inferiori. L’RNA circolare punta invece ad aumentare la stabilità della molecola e la durata dell’espressione.
Parallelamente, nuove nanoparticelle lipidiche vengono studiate per indirizzare l’RNA verso tessuti specifici, mentre i vaccini somministrati per via intranasale puntano a generare una risposta immunitaria più efficace nelle mucose.
Questi sviluppi segnano il passaggio dalla prima applicazione dell’mRNA su scala globale a una fase più matura della ricerca. La sfida dei prossimi anni sarà controllare con maggiore precisione la dose, la durata e la localizzazione dell’espressione dell’informazione trasportata dall’RNA, insieme alla qualità della risposta immunitaria che ne deriva.
Il cambiamento introdotto dall’mRNA è, prima di tutto, concettuale: non si costruisce più il vaccino intorno al patogeno, ma si utilizza un’informazione biologica per indicare alle cellule che cosa produrre.
È questa possibilità di “scrivere istruzioni per le cellule” che rende l’mRNA una piattaforma di ricerca per la prevenzione delle malattie infettive, l’immunoterapia dei tumori e, in prospettiva, altre applicazioni della medicina personalizzata.
Ho concentrato i grassetti soprattutto su meccanismo dell’mRNA, passaggi storici, limiti, applicazioni oncologiche e sviluppi futuri. In questo modo chi legge velocemente la pagina riesce a ricostruire il filo dell’editoriale anche attraverso i soli elementi evidenziati.
Donato Zipeto
Professore ordinario di biologia molecolare del dipartimento di Neuroscienze biomedicina e movimento Univr
Leggi l’articolo “mRNA, dalla ricerca sui vaccini alle nuove frontiere della medicina personalizzata“.
